肿瘤相关巨噬细胞研究背景

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

0．引言

巨噬细胞是人体免疫系统中重要的组成部分。既往人们曾认为，巨噬细胞在抗肿瘤的免疫调节过程中起到重要作用。但近来研究表明，巨噬细胞具有很强的可塑性。暴露于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM）并非发挥抗肿瘤作用，而是在调节肿瘤进展中的各个关键步骤中发挥效用，进而起到促进肿瘤生长、转移等作用，目前有临床证据显示TAM与恶性肿瘤的不良预后相关。

1．肿瘤相关巨噬细胞概述

巨噬细胞来源于人体血液循环中成熟的单核细胞。血液循环中的单核细胞穿过毛细血管内皮，进而迁移到不同的组织中分化成为组织特异性的巨噬细胞。

在单核细胞分化成为巨噬细胞的过程中，细胞的形态和功能发生了很大的改变。目前我们将这一分化过程分为如下几类：

（1）M1型巨噬细胞，又称经典活化途径的巨噬细胞(classically activatedmacrophage) M1巨噬细胞的产生需要IFN-γ和细菌或其分解产物（e.g., LPS）的双信号诱导，它的表型特征为IL-12high、IL-23 high、IL-10 low。这类巨噬细胞能高水平地表达杀伤分子(e.g., NO, ROI etc.)，分泌多种细胞因子(e.g., TNF, IL-1β, IL-6 etc.)，表达细胞因子受体(e.g., IL-7R， IL-15R)，分泌趋化因子(e.g., CCL2, CCL5, CXCL8)以及共刺激分子(e.g., CD80, CD86)。M1型巨噬细胞在Thl型免疫应答中分泌大量的细胞因子，激活人体免疫反应，作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。

（2）M2型巨噬细胞，又称替代活化途径的巨噬细胞(alternatively activatedmacrophage) M2型巨噬细胞在不同的诱导信号下将分化为不同的亚型，这包括：由IL-4与IL-13诱导的M2a型，由免疫复合物/TLR配体诱导的M2b型，由IL-10和糖皮质激素诱导的M2c型。M2型巨噬细胞的特征表型为IL-10high、IL-12low 、IL-1rahigh、IL-1decoyRhigh，可分泌趋化因子(e.g., CCL17, CCL18, CCL22)，并高表达甘露糖受体、清道夫受体。这类细胞抗原提呈能力差，并通过下调M1型巨噬细胞的功能等方式控制人体的炎症反应。但与此同时，这类细胞具有修复损伤、促进血管形成以及组织重构的作用。

还需要强调的一点是M-CSF在巨噬细胞的极化过程中起到了极其重要的调节作用。在M-CSF的诱导下，单核细胞可以向两个方向分化成为不同类型的巨噬细胞，而在这一过程中的转录子存在巨大差距。血液中高水平的M-CSF将诱导单核细胞向M2型巨噬细胞方向分化，这一过程将决定分化后M2型巨噬细胞的本质，而紧随其后IL-4对M2型巨噬细胞的诱导分化作用不过是锦上添花而已。

另外在一些其他的研究中表明，GM-SCF可诱导细胞向M1型巨噬细胞方向分化，而IL-6, TGF-β及PGE2也可诱导细胞向M2型巨噬细胞方向分化。

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