抗肿瘤药物的ii期临床试验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍

抗肿瘤药物的II期临床试验

----靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍

审评五部 陈晓媛

摘要：抗肿瘤药物的Ⅱ期临床试验主要目的是在预先确定的某个患者群体中探索药物的临床活性或生物学活性，提供令人信服的证据，以吸引来自各方面的对III期试验的投入。分子靶向药物的开发对传统的抗肿瘤药物早期临床研究设计提出了挑战，许多新的研究策略有助于及早筛选出有效药物进入大样本的III期临床试验。本文概括介绍了Ⅱ期临床试验设计中的基本要点包括药物的选择、剂量的选择、研究人群的选择、评价终点的选择等，以及对于分子靶向药物与这些要点有关的特殊考虑。同时也介绍正在探索中的一些新的Ⅱ期临床试验设计方法。内容摘自Keith T. Flaherty, MD和Peter J. O’Dwyer, MD发表并收录在《Cancer Drug Discovery and Development》一书中的文章，期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究工作的相关人员提供参考。

1. 前言

肿瘤药物的早期临床研究不同于其它临床学科的治疗评价。首先，用于治疗肿瘤性疾病的药物的相关危险性决定了这类药物只能在肿瘤患者中进行评价，而不能在健康志愿者中进行评价（目前学术界对于毒性低的靶向治疗药是否可用健康志愿者进行I期临床有不同观点和做法-译者注）。第二，量效关系的评价对于了解药物的潜在治疗受益和毒性作用是必不可少的。第三，要研发出有效的治疗方案，必须明确该方案对某些亚群患者群体有独特的治疗价值。基于上述原因，目前已建立了一套合理的评价体系，对可耐受并且有效的治疗方案进行优化选择，以便在随后的临床试验中和标准治疗方案进行比较。

进行I期临床试验的目的是为II期研究确定推荐剂量和给药方案。I期临床试验最主要的目标是确定不良反应的发生率、严重程度和可逆性。这些结果主要取决于试验药物在不完全相同患者人群中的体内分布、代谢和消除情况。药代动力学研究可以对具有遗传多样性的人群中药物暴露的变异情况进行量化分析。而变异的程度是该药物是否适合进行进一步评价的决定因素。将药代动力学与毒理学研究相结合，可以对给药方案做出选择。这些研究一般是在具有不同治疗背景的少量患者中进行。为了方便起见，各种各样的癌症患者都要入选。即使在有着相同的既往治疗史和基线器官功能的患者中，药物代谢和消除也存在个体差异。这些个体差异造成的风险是找不到恰当的II期给药剂量。这种情况下，进行II期试验可进一步调整后续试验所需的剂量。

药物和宿主之间的相互作用决定了药物的药代动力学。这一点必须与药物和它的分子靶位之间的相互作用以及其后续效应区别开来，这种后续效应被称为药效学作用。I期试验的重点应侧重在药代动力学上，而II期试验，重点则转移到药效学上。也就是说，药物开发中的首要目标是要在某个患者人群中建立体内过程相对比较一致且药物的毒性可以接受的一种试验疗法。但是，I期试验可以对药效检测方法的可行性和再现性进行探索。

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