糖尿病治疗药物_胰岛素研究进展_高秀蓉

糖尿病治疗药物)胰岛素研究进展

高秀蓉,许小红,昝 旺,吴 敏,廖丽云

(成都医学院药学系药剂学教研室,四川成都610083)

=关键词> 糖尿病;胰岛素;治疗

=中图分类号> R58711 =文献标识码> A =文章编号> 167227193(2007)0120083203

糖尿病(Diabetesmellitus,DM)是多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱,是由于体内胰岛素药物的吸收屏障,还需要使胰岛素避免被上消化道的各种蛋白酶分解、消化。胰岛素口服剂型的研究主要绝对或相对缺乏或靶组织对胰岛素不敏感而引起的综合病症。严重者可发生酮症酸中毒、高渗性昏迷,且易合并多种感染,随着病程的延长,其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等多组织的慢性病变[1,2,3]。 胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位,是最有效的治疗糖尿病药物之一。

自1921年人类首次成功提取胰岛素以来,历经80年,从早期动物胰岛素到生物合成人胰岛素,由普通结晶胰岛素到单组分胰岛素,直至现在的胰岛素类似物,无不贯穿胰岛素结构和纯度的变化[2],在胰岛素的来源、纯度、作用时间、效价及制备方法等方面获得了很大进展。有关胰岛素生产工艺及剂型的研究也一直在深入进行着,胰岛素及其制剂的质量也在不断提高。据不完全统计,目前国内外约有各种胰岛素制剂四十余种[3],各种胰岛素相关产品相继问世,为无数糖尿病患者带来了福音。1 胰岛素的剂型

过去主要以注射给药,给长期用药的病人带来诸多不便和痛苦,且普通胰岛素注射液存在起效慢的缺点,长效胰岛素则由释药不稳定易产生低血糖症状。多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究,涉及的剂型品种有滴鼻剂、滴眼剂、口服或口腔粘膜吸收给药制剂、肺部吸入给药制剂、透皮制剂和新型注射剂等。

111 口服制剂 尽管口服是胰岛素理想的给药方式,但自从人类发现胰岛素,这种给药途径一直未获成功,主要问题在于:(1)胰岛素为多肽链,直接口服将被胃肠道消化酶降解失活,口服生物利用度一般小于015%;(2)胰岛素分子量较大,难以通过肠道吸收屏障;(3)胰岛素具有复杂的决定其生物活性的内在结构,制备过程中破坏胰岛素构象稳定性都将导致胰岛素失活。因而口服胰岛素的研发焦点集中在分子修饰使用酶抑制剂和吸收促进微粒等方面。蛋白酶抑制剂可缓解胃肠道消化酶降解胰岛素,胰岛素药物的口服剂型主要需要克服肠黏膜上皮存在的对多肽蛋白质类

集中在脂质体、纳米粒、乳剂、油相溶液及分子修饰使

用酶抑制剂等方面[4]

。国内也已有单位从事胰岛素口服剂型研究,中国医学科学院生物医学工程研究所开发了一种口服胰岛素纳米粒子,由胰岛素和乙交酯丙胶酯共聚物组成,制备工艺是二次超声乳化法,其有效性有待临床验证。口服剂型的研制成功,将是胰岛素非注射剂型研究的革命性突破,并会产生进一步探讨的理论价值和良好的商业价值。

根据目前胰岛素制剂的开发现状和发展趋势,预示未来的胰岛素疗法可能由一种理想的长效胰岛素制剂与肺部吸入或口服短效胰岛素制剂组成

[5]

,这对更

有效地控制糖尿病病情,减少并发症,减轻病人注射用药的痛苦等都有重要的意义。

112 肺部吸入给药 肺部给药具有如下优点:(1)肺的表面积巨大,药物可迅速到达肺部,不仅可使小分子药物快速吸收,也使多肽类药物和大分子药物的吸收成为可能,且因无消化酶作用,可避免药物遭到破坏,所以即使吸收速率很小的药物也因接触时间较长而使吸收量增加,再者由于首过效应小,提高了药物的生物利用度;(2)胰岛素从肺部的快速吸收不仅可形成较高的脉冲浓度,符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要,并且可以在饮食的同时应用,避免了有些剂型必须在饭前2小时使用的限制,从而使用药更加方便;(3)免除了注射给病人带来的痛苦。

目前国外胰岛素肺部给药制剂如气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂等的研究已进入临床试验阶段。113 胰岛素新的给药方式 滴眼剂是一种简便易行的剂型。Sasaki等[6]认为经眼给药可成为肽类药物给药的一个途径。经研究发现分子量为300D~6000D的多肽均能有效地经眼吸收,因此胰岛素滴眼剂[7]具有良好的开发前景。

利用温控微孔装置,将微孔胰岛素贴片贴于病人的前臂内侧皮肤,胰岛素可以经皮肤释放。这种经皮肤释放的胰岛素贴片可使血浆胰岛素水平稳定维持12个小时。此外,科学家们还准备研究可经皮肤提供24小时基础胰岛素的皮肤贴片,让糖尿病病人使用起

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