帕金森病的病因与发病机制研究进展

临床神经病学杂志2002年第15卷第1期

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综述

帕金森病的病因与发病机制研究进展

叶　民　董海蓉　丁新生

【中图分类号】R742.5　　　【文献标识码】A　　　【文章编号】1004-1648(2002)01-0057-03　　帕金森病(PD)是一种中老年人锥体外系统的变性疾病。从英国学者JamesParkinson(1817年)首次对PD进行描述至今已近两个世纪,目前对PD病因的认识仍不清楚。但已有越来越多的研究支持环境毒物或内源性毒物加速了多巴胺神经元的丧失的观点,当纹状体中多巴胺(DA)减少到维持运动功能所需的最低水平以下时就会发生PD[1,2]。因而PD的病因研究方向也相应分为外源性因素、内源性因素,而两者往往是相互联系、相互影响、相互作用的。现就此两种因素分述如下。1　外源性因素

1.1　环境和职业　近20年里,研究人员加强了对PD危险因素的流行病学研究及其致病机制的毒理学研究。70年代后期有人发现吸毒青年注射自制的化合物后出现PD的症状,并证明自制的化合物是一种吡啶化合物1-甲基-4-苯基-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP),它与PD患者神经机能障碍明显有关。有报告显示因环境和职业因素接触杀虫剂和除草剂、金属(铅、铁、汞、铝、铜和锰)和一些溶剂与PD发病危险增加有关

[2,3]

内源性因素是PD的病理学和发病生化机制研究的重要内容。1960年,日本大阪大学的佐野及澳大利亚的Horneykiewicz等学者的研究明确了PD黑质和纹状体的

DA显著减少[1,2]。其后数年,荧光组织化学法的研究指出脱落的黑质细胞就是这种含有DA的神经元。随后PD变性、

人们相继提出DA-Ach(乙酰胆碱)等神经递质失衡学说、氧化应激学说、细胞凋亡学说及近年来提出的转运体失调学说、遗传学说。

2.1　DA-Ach等神经递质失衡学说　脑内有数个DA能神经通路,最主要的是黑质-纹状体系统。其神经元在黑质致密区,正常时自血流摄入左旋酪氨酸,经过细胞内酪氨酸羟化酶的作用转化为L-多巴,再经过DA脱羧酶的作用转化为DA。作为递质,DA通过黑质-纹状体束作用于壳核、尾状核的细胞。黑质中储存和释放的DA最后被神经元内单胺氧化酶和胶质细胞内的儿茶酚胺邻甲基转移酶分解成高香草酸而经肾排除。DA为纹状体内的抑制性递质,Ach为兴奋性递质,正常时两者处于动态平衡状态。PD时,黑质的DA神经元变性、脱落及黑质-纹状体系统神经通路的神经纤维变性,导致纹状体中DA显著减少,而Ach含量却无明显变化,DA的抑制作用降低,Ach的兴奋作用相对增强,两者的动

态平衡受到破坏,从而出现PD的症状。另外,组织胺-5羟色胺(5-HT)系统也可出现平衡紊乱。正常时这一系统处于动态平衡状态,5-HT为抑制性递质,组织胺为兴奋性递质。PD时脑干中缝核等5-HT神经元的变性、脱落,使纹状体中5-HT减少,抑制作用减弱,组织胺的兴奋作用相对增强,这一动态平衡紊乱亦与PD的发生有关。有的学者还指出黑质细胞的变性、脱落、老化,可使清除儿茶酚胺代谢产物的酶含量减少,与PD的发病有关[8]。过氧化氢是儿茶酚胺代谢的副产物,过氧化物酶和过氧化氢酶对其有降解作用。这两种酶的减少,使过氧化氢及自由基蓄积,导致黑质神经元的变性。在病变过程中,主要变化是酪氨酸羟化酶的减少,至晚期DA脱羧酶也减少,引起DA生成减少,促发PD。

2.2　氧化应激学说　近年来研究表明,PD脑神经元有氧化应激反应异常,从而导致自由基增多,自由基可氧化脂质或蛋白,从而损害细胞[9]。内源性和外源性毒物是引起氧化应激反应异常的原因,其毒理学机制包括:(1)激活氧化应激反

作者单位:210029南京医科大学附属第一医院[叶民(研究生,)]

。由于

很难收集到特异杀虫剂应用和数量的信息,所以人们还不能获得个体暴露或杀虫剂种类与PD发病率关系的定量数据。1.2　膳食　大多数有关膳食因素与PD关系的流行病学研究都着重于抗氧化物对于保护神经元免受自由基损害的作用,这与氧化应激假说是一致的。一些研究表明食用富含维生素E或硒的食物者PD发病危险性降低;另有实验证明限

制饮食和予以脱氧葡萄糖可减少DA神经元的损害,然而流行病学大样本研究并未得到同样的结果[2,4]。

1.3　吸烟　流行病学研究发现PD与吸烟呈负相关。多病例对照研究报告:吸烟者的患病危险性比不吸烟者低约50%[5]。香烟对神经具有保护作用的生化基础可能是香烟中的尼古丁或其他成份对单胺氧化酶B(MAO-B)的作用。MAO-B是DA分解代谢的限速酶,也可把MPTP活化为MPP+。正电子发射断层扫描(PET)研究表明:吸烟者脑中的MAO-B活性降低。因而人们推测香烟中的某些成份使MAO-B酶活性减弱,减少了DA分解代谢和前神经毒物的活化,从而起到保护作用[6]。但该推测有待实验证实。1.4　其它　有研究成果显示雌激素对于未接受过左旋多巴治疗的早期PD女病人有保护作用[7]。另外,脑外伤和脑肿瘤亦是PD发病的危险因素[1,2]。2

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